Олег Гранстрем

директор по развитию бизнеса компании «Национальный БиоСервис», вице-президент Национальной ассоциации биобанков и специалистов по биобанкированию

Несколько месяцев назад в своем блоге я обрисовывал перспективы возможных «прорывов» в области ранней диагностики, новых биомаркеров, их использования в контексте персонализированной медицины. Это, как говорят, opportunity и где-то даже тенденция. Станет ли эта возможность реальностью, зависит от многих факторов. Что мы имеем пока в действительности?

Чтобы хорошо это прочувствовать, посетите любой онкологический диспансер, расположенный начиная километров со ста от столиц. Картина будет везде примерно одна: очереди, причем те самые очереди, знакомые многим по «прекрасным» советским временам. Регламент суров: 8-10 минут на прием пациента, 1-2 минуты на решение о лечении, уставшие врачи, нагрузка которых превосходит их физиологические возможности, и известный финал. Такой вот лимб для пациентов. Характерная черта: диагноз был поставлен у большинства поздно. Поздно для рака – это когда есть клинические признаки заболевания. А когда есть такие признаки, то лечение этого заболевания, как правило, неэффективно. Можно продлить жизнь и облегчить страдания.

В этих областях у нас в стране есть однозначный прогресс: строятся новые современные медицинские центры, вспомнили про паллиативное лечение, миллиарды рублей выделяются на современные лекарства, в том числе на таргетную и иммунную терапию. Только есть проблема: такие персонализированные лекарства будут эффективны лишь в том случае, когда они назначаются на основании знания молекулярно-генетического профиля пациента. На это они и рассчитаны.

Как правило, у лечащего врача нет возможности получить данные об этом профиле, причем получить быстро («быстро» – это дни, максимум 1-1,5 недели) и вместе с интерпретацией результатов врачом-генетиком. И вот, назначаются лекарства ценой в сотни тысяч рублей за курс практически «на глазок»: миллиарды надо тратить.

Таргетная терапия: что это такое?
Она появилась относительно недавно. Одной из первых мишеней стал рецептор человеческого эпидермального фактора роста (HER2), увеличение числа копий гена которого в ядре клетки ассоциировано с повышенным риском развития, например, рака молочной железы. На этот рецептор был нацелен один из первых препаратов этой группы – Герцептин (разработанный биотехнологической компанией Genentech).

Он представляет собой так называемое гуманизированное антитело, направленное на инактивацию рецептора. Препарат был одобрен FDA для рынка США в 1998 году. В России разрешен к использованию для лечения метастатического рака молочной железы в 2000 году, а 6 годами позже – и для ранних стадий. Рак молочной железы сейчас неплохо лечится при сочетании хирургических и лекарственных подходов.

Прошло 20 лет с момента выхода препарата на рынок – патентная защита закончилась. Появились препараты-биоаналоги других производителей. Хорошие шансы есть у отечественных компаний. Близкая по своей сути история повторяется и с другими лекарствами после окончания патентной защиты. Так, в прошлом году зарегистрирован отечественный дженерик другого таргетного препарата Гефитиниба (разработки мультинациональной компании AstraZeneca).

Препарат является селективным ингибитором регуляторного фермента тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), экспрессия которых наблюдается во многих опухолях. Он тормозит рост опухоли, метастазирование и рост питающих их сосудов. AstraZeneca активно борется в суде за продление монополии на рынке препарата, и это нормальная практика бизнеса. Но тенденция очевидна – дженерики других производителей будут появляться, и это приведет к падению цены на рынке, в том числе на оригинальный препарат.

Снижение цены на препараты этой группы – однозначно хорошая новость для пациентов и системы здравоохранения: лекарства становятся более доступными. Но есть и подводные камни: компании-производители утрачивают интерес к поддержке диагностических тестов, необходимых для назначения таких препаратов.

Как это происходило до недавнего времени? Фармацевтические компании-спонсоры финансировали выполнение диагностических тестов для пациентов через достаточно сложную и не всегда прозрачную систему некоммерческих фондов. Они, в свою очередь, оплачивали выполнение анализа на базе нескольких десятков лабораторий в различных городах России. Через такую программу молекулярно-генетической диагностики в 2011 году прошли десятки тысяч пациентов, диагностическая помощь которым оказывалась бесплатно.

Данная инициатива однозначно позитивна, и она оказала благотворное воздействие на повышение эффективности противоопухолевого лечения пациентов в нашей стране. Тем не менее, приходится признать, что последние годы система существенно стагнировала: часть пациентов потеряла доступ к бесплатному молекулярно-генетическому тестированию. И длительные сроки выполнения исследований часто делают бессмысленным сам их результат, так как «терапевтическое окно» для назначения таргетных препаратов достаточно узкое, и в этих условиях лечащие врачи вынуждены применять вместо них обычную химиотерапию. Ситуация критическая.

Сетевые решения
Кроме организационных вопросов есть проблема методологическая. Возрождение системы молекулярно-генетической диагностики в ее изначальном виде лишено смысла. Стратегия лечения меняется – уже на подходе новые поколения таргетных лекарств, назначение которых требует более тонкого и тщательного анализа индивидуального генетического профиля злокачественных новообразований каждого пациента. Для достижения этих целей определения отдельных точечных мутаций методом ПЦР уже явно недостаточно.

Современный уровень развития персонализированной медицины требует одновременного выявления десятков молекулярных биомаркеров. При этом срок ожиданий результатов должен быть радикально сокращен. Между Минздравом и лидерами фармацевтических разработок есть понимание актуальности этих принципов и направления в целом. В настоящий момент единственным решением в этой области может быть только секвенирование генома, анализ на мутации, связанные с риском развития онкологических заболеваний и устойчивости к лечению, с использованием панелей из десятков или даже сотен генов. Методическим подходом для этого является метод, называемый секвенированием нового поколения (Next Generation Sequencing, NGS).

Секвенатор – дорогой прибор, работа с которым требует не только устойчивых поставок расходных материалов и реагентов, но и персонала высочайшей квалификации. Специалистов такого уровня немного во всем мире, а в России практически нет. ПЦР-методы генетического тестирования уже успешно начали осваивать на местах, в клинико-диагностических лабораториях на базе медицинских учреждений. Но действующие группы врачей-генетиков, способных выполнять исследования с использованием секвенирования генома, в России можно пересчитать по пальцам одной руки.

Руководство медицинских центров понимает важность освоения нового оборудования и при наличии финансовых возможностей закупает его для генетического анализа. И это хорошая новость. Плохая состоит в том, что на этих дорогостоящих приборах пока не всегда есть кому работать, не решены проблемы поставок реагентов, и, главное, регистрации метода в качестве клинического теста.

На этом фоне удачной представляется использование сетевых решений. Так, например, успешно формирующаяся национальная сеть биобанкирования по проекту дорожной карты Хелснет НТИ уже сейчас обладает большей частью необходимого функционала.
• Сформирован консорциум ЛПУ, имеющих с центральными лабораториями НБС, расположенными в 5 регионах России, формальные договоры о сотрудничестве.
• Налажена логистика между этими медицинскими центрами и лабораториями/биобанками НБС.
• Есть опыт совместной работы по проектам, предусматривающим передачу биологического материалы для целей дальнейших исследований и разработок.
• Налажен документооборот и финансовые потоки.
• В пилотном режиме налажено выполнение генетического анализа для пациентов в Санкт-Петербурге. Каждый месяц к программе присоединяются новые региональные центры. Исследование выполняется бесплатно для пациента.
• Сроки исследований составляют 5-10 дней с учетом логистики.
• И главное: молекулярно-генетическое подразделение этой сети обладает достаточными компетенциями для перехода от ПЦР-методов к комплексному генетическому профилированию опухолей с использованием технологии NGS.

Нами уже начаты и выполняются проекты по наследственным онкологическим синдромам и редким мутациям при раке легких. Кроме того, в опытном режиме мы переводим тестирование пациентов от определения точечных мутаций методами ПЦР на использование NGS-панелей. Результаты секвенирования с использованием этих панелей позволят дать онкологам-химиотерапевтам качественно новый инструмент повышения качества лечения пациентов, что сделает это лечение действительно персонализированным.

Мир и технологии меняются очень быстро, и единственный способ соответствовать этой убыстряющейся динамике – работать на опережение. Это та методология, которая лежит в основе проекта НБС. И мы надеемся, что создаваемая нами в рамках программы НТИ инфраструктура будет полезной для решения тех задач и ответа на те вызовы, которые я описал в этом блоге.